Vị trí của Sasebo tại vị trí 33°10′05″B 129°44′06″Đ / 33,168°B 129,735°Đ / 33.168; 129.735 đối diện với Trung Quốc và Hàn Quốc, và gần cảng hiệp ước nước ngoài Nagasaki được xác định là có tầm quan trọng chiến lược bởi chính phủ Meiji và Hải quân Đế quốc Nhật Bản sơ khai. Năm 1883, Thiếu tá Tōgō Heihachirō đề cử một làng chài nhỏ là nơi lý tưởng cho căn cứ hải quân. Với sự thành lập chính thức của hải quân vào năm 1886, Nhật Bản được chia thành năm Vùng hải quân (海軍区 (Hải quân khu), Kaigunku?). Mỗi thành phố có một trụ sở chính (鎮守府 (Trấn thủ phủ), chinjufu?). Sasebo được chỉ định là "Quân khu Hải quân thứ ba" (第三海軍 区, dai-san kaigunku), và cảng của nó được nạo vét, một đê chắn sóng được xây dựng và các cơ bến, chứa than và sửa chữa cho tàu chiến được thành lập, và căn cứ quân sự được chính thức khai trương năm 1889. Để nhấn mạnh tầm quan trọng của căn cứ, Thiên Hoàng Minh Trị đã thực hiện một chuyến thăm cá nhân vào năm 1890.

Căn cứ này được kết nối với toàn bộ nước Nhật bằng đường sắt vào năm 1898, và quân xưởng Hải quân Sasebo mà sau này sẽ mở rộng để trở thành một trong những nhà máy đóng tàu lớn nhất ở Nhật Bản để đóng các tàu chiến nhỏ được đưa vào hoạt động vào năm 1903. Giống các vùng hải quân kia, Sasebo được dự định hoạt động độc lập đến mức có thể, và các cơ sở bao gồm kho vũ khí, nhà máy sản xuất ngư lôi, mìn hải quân và hải pháo (và đạn dược liên quan), cũng như một bệnh viện hải quân và các trung tâm đào tạo. Theo khái niệm, Vùng Hải quân của Nhật tương tự như khái niệm Sea Frontiers của Hải quân Hoa Kỳ. Quân khu duy trì một lực lượng đồn trú nhỏ gồm một số tàu chiến và Lực lượng Lục quân Hải quân báo cáo trực tiếp cho bộ chỉ huy phòng thủ, và chứa đựng các nhóm tách ra của các hạm đội được đánh số trên cơ sở tạm thời.

Sasebo là cơ sở sửa chữa tàu gần nhất các vùng chiến đấu của Hải quân Đế quốc Nhật Bản trong cuộc Chiến tranh Nga-Nhật nên được sử dụng đáng kể trong cuộc xung đột đó.

Năm 1920, Hải quân Nhật thành lập một không đoàn không quân và một trung tâm truyền thông không dây vào năm 1922.Vào năm 1934, tàu phóng lôi Tomozuru bị lật trong một cơn bão ngoài khơi Sasebo với toàn bộ thủy thủ đoàn hi sinh. Nó đã gây ra nhiều tranh cãi về độ ổn định của thiết kế tàu chiến Nhật dẫn đến một đợt tổng chỉnh sửa gần như toàn bộ các tàu hiện tại của hải quân Nhật.

Năm 1941, cơ sở vật chất được mở rộng đáng kể cho cuộc chiến tranh Thái Bình Dương. Căn cứ này cũng là nơi đóng quân của một phần lớn lực lượng đổ bộ đặc biệt hải quân của Nhật Bản. Hải quân Đế quốc Nhật Bản đã có khoảng 60.000 nhân công trong khu bến tàu và các trạm hải quân liên quan ở đỉnh cao của Thế Chiến II làm các công việc như trang bị các tàu, tàu ngầm và máy bay.

Hầu hết căn cứ đã bị phá hủy bởi các cuộc không kích của Mỹ vào ngày 28 tháng 6 năm 1945. Sau khi Nhật Bản đầu hàng, Sasebo bị chiếm đóng bởi Sư Đoàn 5 của Thủy Quân Lục Chiến Hoa Kỳ, và Vùng Hải Quân Sasebo chính thức bị bãi bỏ vào ngày 30 tháng 11 năm 1945.

Một phần của các cơ sở của căn cứ cũ vẫn còn được sử dụng bởi Hải quân Hoa Kỳ thuộc hoạt động hạm đội Sasebo và lực lượng phòng vệ biển Nhật Bản. Một trong những tòa nhà của căn cứ cũ bây giờ là một bảo tàng.